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抑癌物佛波酯长期使用可促进肿瘤发生

2019-10-08 20:11:05来源:励志吧0次阅读

蛋白激酶C(PKC)系统,该系统中的第二信使是磷脂肌醇,故又称为磷脂肌醇信号途径。PKC系统由三个成员组成:受体、G蛋白和效应物。Gq蛋白也是异源三体,其α亚基上具有GTP/GDP结合位点,作用方式与cAMP系统中的G蛋白完全相同。该系统的效应物是磷酸肌醇特异的磷脂酶C-β,此处的β表示一种异构体。在PKC系统信号转导途径中,膜受体与第一信使分子结合后,激活膜上Gp蛋白,然后Gq蛋白激活磷酸脂酶Cβ,将膜上的脂酰肌醇4,5-二磷酸分解为两个细胞内的第二信使:二酰甘油(DAG)和1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)。IP3动员细胞内钙库释放,钙离子释放到细胞质中与钙调蛋白结合,参与一系列的反应;DAG在钙离子的协同下激活PKC,然后通过PKC引起级联反应,进行细胞的应答, 故此将该系统称为PKC系统,或称为IP3、DAG、钙离子信号通路。

PKC是G蛋白偶联受体系统中的效应物, 在非活性状态下是水溶性的,游离存在于胞质溶胶中,激活后成为膜结合的酶。蛋白激酶C的激活是脂依赖性的,需要膜脂DAG的存在,同时又是Ca2+依赖性的,需要胞质溶胶中Ca2+浓度的升高。当DAG在质膜中出现时,胞质溶胶中的蛋白激酶C被结合到质膜上,然后在Ca2+的作用下被激活。

数十年来人们一直相信,蛋白激酶C(PKC)会促进癌症,或说PKC是促癌因子。根据这一理论基础,科学家全力开发出各种PKC抑制性肿瘤药物。然而,加州大学科学家们最新研究发现,PKC不仅不是促癌因子,而恰好是一种抑癌因子,所以控制肿瘤发生是激活PKC活性,而不是抑制其活性,过去多年的作法竟然是南辕北辙。这一颠覆性研究发表在一月二十九日的Cell杂志上。

蛋白激酶C是关键信号分子,具有广泛生物学功能,包括细胞存活、增殖、凋亡和迁移,这些活动都与癌症发生息息相关。

研究发现,细菌代谢产物十四烷酰佛波醇乙酸酯或称佛波酯(phorbol ester)和某些植物化合物能激活PKC,将低剂量致癌物涂在小鼠皮肤上,然后反复使用PKC激动剂量佛波酯,这样可诱导动物产生肿瘤。就是根据这类研究,科学家认定PKC能促进肿瘤的发生,是促癌分子,并形成癌症领域的一个经典概念,佛波酯激活PKC能促进致癌物诱导的肿瘤形成。

根据PKC能促进肿瘤发生的理论,逻辑上抑制PKC活性就能够阻碍肿瘤发展,人们三十年来一直利用这一原理寻找各种癌症疗法。但不幸的是,这些药物的效果并不理想。研究负责人Alexandra Newton教授说,最新研究发现PKC不是促进癌症,相反是抑制肿瘤生长。这可能是过去这类药物没有效果的根本原因。

在人类癌症中,目前已经鉴定到550多种PKC突变体,Corina Antal等通过活细胞成像技术,对44种突变进行了分析。研究发现,多数PKC突变导致PKC活性降低,没有任何突变是促进PKC激活。或者说这些和肿瘤发生相关的PKC突变都是抑制PKC活性,而不是促进它们的激活。这一结果完全不符合PKC是促进肿瘤发生的理论。突变后的PKC活性下降,是因为这些异常的PKC无法形成正确的结构,无法形成正确的PKC催化活性。进一步研究发现,如果纠正结肠癌细胞一个功能缺失的PKC突变,接种了这种肠癌细胞的小鼠模型肿瘤生长明显缓慢,这说明PKC的作用是抑制癌症生长的。

PKC抑制肿瘤生长可能不其是直接功能,而是通过抑制促癌基因间接产生的功能,一旦PKC功能降低,促癌基因功能增强,将促进肿瘤生长。

大量临床试验证明,抑制PKC并不能治疗肿瘤,甚至会降低化疗的效果。从目前的研究结果看,导致这一失败是必然的,因为过去的理论是完全错误的。正确的思路是激活PKC,佛波酯或许从一个致癌物变成一种治疗药物。

为什么原来发现PKC激活剂佛波酯具有促进肿瘤发生的作用,这是因为动物反复使用PKC激活剂,导致反馈抑制效应,因为细胞发觉这种重要的酶活性升高,通过抑制基因表达等方式控制其活性,结果就是一种外源性激活导致内源性功能被抑制,而这种具有强大抑制癌症效应的分子功能被抑制的后果就是促进肿瘤的发生。

这一现象似乎从反面印证了毒物小剂量兴奋效应。就是非常低剂量的致癌物如黄曲霉毒素能提高机体抗癌作用,抑制肿瘤的发生。相反佛波酯这种本来能抑制肿瘤发生的物质,长期使用的后果正好相反,是促进肿瘤的发生。生物体系就是生命体系,往往不是简单的加减乘除运算,而是一套具有自我纠正能力的复杂系统,用简单逻辑理解复杂体系注定会失败。

治疗和康复是两个不同概念,过去的医学强调治疗学,真正的医学应该是康复为主,因为生物体本身具有自我调节,自我康复的能力,完全失去康复能力的生命往往不具有治疗价值。对待活生生的患者,能利用自身潜能就不要诱导潜力,能使用诱导潜能的就不要借助外力,能借助外力的就不要完全依靠外力。

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